Der totale körperliche und geistige Verfall, der bei Patienten mit ALD eintritt, wird von einem einzigen Gendefekt ausgelöst. Er betrifft ein Gen für ein Transportprotein, das normalerweise an der Entsorgung von körpereigenen langkettigen Fettsäuren beteiligt ist. Diese Fettsäuren sammeln sich bei Patienten mit Adrenoleukodystrophie, dafür steht ALD, vor allem im Gehirn an und zerstören dort die Isolierschicht der Nervenfasern. Die einzige Behandlung ist eine Knochenmarktransplantation. Dabei erhalten die Kranken Blutstammzellen von einem gesunden Spender. Aus diesen Stammzellen entstehen dann Zellen, die die Fettsäuren im Gehirn der Patienten entsorgen und auch die Nervenfasern mit neuen Isolierungen ausstatten können. Allerdings ist es nicht bei allen Patienten möglich, einen passenden Spender zu finden.
"Das Problem ist auch, dass diese Patienten aus Gründen, die uns noch nicht so ganz klar sind, die Knochenmarktransplantation nicht so gut vertragen.Es kommt relativ häufig auch unter der Knochenmarktransplantation zu Todesfällen."
Christof von Kalle leitet eine Forschergruppe am nationalen Zentrum für Tumorerkrankungen in Heidelberg. Er ist an einem internationalen Wissenschaftlerteam beteiligt, das nun erstmals eine Gentherapie an zwei ALD-Patienten erprobt hat. Seine französischen Kollegen Nathalie Cartier und Patrick Aubourg vom Hôpital Saint Vincent de Paul in Paris haben dazu den Aids-Erreger HIV, so verändert, dass er ungefährlich wurde. Dann haben sie das Erbgut der HI-Viren mit dem Bauplan des Transporterproteins ausgestattet und körpereigene Blutstammzellen von zwei Patienten mit dem modifizierten Virus infiziert. Auf diese Weise erhielten die Stammzellen eine intakte Kopie, des Gens, das für die Entsorgung des Fettsäuremülls im Gehirn so wichtig ist. Kalle:
"Dann werden im Prinzip diese Zellen den Patienten zurückgegeben, nachdem das eigene Knochenmark des Patienten auf die Aufnahme von neuen Zellen vorbereitet wurde. Dazu wird etwas eingesetzt, dass wie eine Chemotherapie bei Krebserkrankungen funktioniert, aber in dem Fall dazu verwandt wird, dass im Körper wohnende Knochenmark zu verkleinern, so dass die neu hinzukommenden Zellen einwandern und deren Funktion übernehmen."
Weil die Patienten ihre eigenen Stammzellen erhalten, muss ihr Immunsystem nicht extra ausgeschaltet werden. Dadurch ist das Verfahren viel schonender als eine Knochenmarktransplantation von einem fremden Spender. Die Behandlung mit körpereigenen Stammzellen war nur möglich weil HI-Viren die einzigen bekannten Viren sind, die auch in Zellen eindringen können, die sich nicht gerade teilen. Dadurch können viel mehr Zellen mit dem gesunden Gen ausgestattet werden und das ist wichtig für den Erfolg der Therapie. Mittlerweile leben die beiden Jungen schon seit mehr als zwei Jahren mit den genveränderten Stammzellen. Kalle:
"Die haben sich also neurologisch nicht weiter verschlechtert, sondern eher stabilisiert und leicht gebessert und sind in ihrer normalen altersentsprechenden Entwicklung vorangeschritten."
Bei anderen Gentherapien war es bei einzelnen Patienten zu Leukämien gekommen, weil sich das neue Gen an einer ungünstigen Stelle im Genom der Zellen integriert hatte und so ein Tumorgen angeschaltet hatte. Ob dies auch bei den ALD-Patienten passiert, wird von Christof von Kalle regelmäßig überwacht.
"Wir haben in den letzten Jahren in unserem Labor eine Methode entwickeln können, mit der wir nahezu alle in einer Probe vorkommenden Integrationsorte, in die sich ein Vektor eingebaut hat, auslesen und sequenzieren können. Das erlaubt uns auch nachzuzählen, wie viele von den Zellen, die jetzt bestimmte Integrationsorte haben, in der Blutzirkulation vorkommen, so dass wir nicht erst, wenn eine Leukämie auftreten würde, sondern schon viel früher sehen würden, ob sich sogenannte klonale Verschiebungen ergeben, das heißt, dass bestimmte Zellgruppen anfangen schneller zu wachsen als andere."
Der Erfolg des internationalen Forscherteams wird auch von Kollegen mit Interesse beobachtet. Luigi Naldini vom San Rafaele Institut für Gentherapie in Mailand:
"Es gab große Erwartungen an diesen ersten Test, weil dieser neue Vektor, das HI-Virus die Effizienz und Sicherheit von gentherapeutischen Eingriffen in Stammzellen verbessern sollte. Tatsächlich sind die Ergebnisse sehr ermutigend. Es gibt einen therapeutischen Erfolg. Es wurde eine ausreichende Menge von Blutstammzellen mit dem neuen Gen ausgestattet. Das ist vorher noch mit keinem anderen Vektor gelungen. Und das Verhalten der genmanipulierten Zellen signalisiert uns, dass das Verfahren sicher ist."
"Das Problem ist auch, dass diese Patienten aus Gründen, die uns noch nicht so ganz klar sind, die Knochenmarktransplantation nicht so gut vertragen.Es kommt relativ häufig auch unter der Knochenmarktransplantation zu Todesfällen."
Christof von Kalle leitet eine Forschergruppe am nationalen Zentrum für Tumorerkrankungen in Heidelberg. Er ist an einem internationalen Wissenschaftlerteam beteiligt, das nun erstmals eine Gentherapie an zwei ALD-Patienten erprobt hat. Seine französischen Kollegen Nathalie Cartier und Patrick Aubourg vom Hôpital Saint Vincent de Paul in Paris haben dazu den Aids-Erreger HIV, so verändert, dass er ungefährlich wurde. Dann haben sie das Erbgut der HI-Viren mit dem Bauplan des Transporterproteins ausgestattet und körpereigene Blutstammzellen von zwei Patienten mit dem modifizierten Virus infiziert. Auf diese Weise erhielten die Stammzellen eine intakte Kopie, des Gens, das für die Entsorgung des Fettsäuremülls im Gehirn so wichtig ist. Kalle:
"Dann werden im Prinzip diese Zellen den Patienten zurückgegeben, nachdem das eigene Knochenmark des Patienten auf die Aufnahme von neuen Zellen vorbereitet wurde. Dazu wird etwas eingesetzt, dass wie eine Chemotherapie bei Krebserkrankungen funktioniert, aber in dem Fall dazu verwandt wird, dass im Körper wohnende Knochenmark zu verkleinern, so dass die neu hinzukommenden Zellen einwandern und deren Funktion übernehmen."
Weil die Patienten ihre eigenen Stammzellen erhalten, muss ihr Immunsystem nicht extra ausgeschaltet werden. Dadurch ist das Verfahren viel schonender als eine Knochenmarktransplantation von einem fremden Spender. Die Behandlung mit körpereigenen Stammzellen war nur möglich weil HI-Viren die einzigen bekannten Viren sind, die auch in Zellen eindringen können, die sich nicht gerade teilen. Dadurch können viel mehr Zellen mit dem gesunden Gen ausgestattet werden und das ist wichtig für den Erfolg der Therapie. Mittlerweile leben die beiden Jungen schon seit mehr als zwei Jahren mit den genveränderten Stammzellen. Kalle:
"Die haben sich also neurologisch nicht weiter verschlechtert, sondern eher stabilisiert und leicht gebessert und sind in ihrer normalen altersentsprechenden Entwicklung vorangeschritten."
Bei anderen Gentherapien war es bei einzelnen Patienten zu Leukämien gekommen, weil sich das neue Gen an einer ungünstigen Stelle im Genom der Zellen integriert hatte und so ein Tumorgen angeschaltet hatte. Ob dies auch bei den ALD-Patienten passiert, wird von Christof von Kalle regelmäßig überwacht.
"Wir haben in den letzten Jahren in unserem Labor eine Methode entwickeln können, mit der wir nahezu alle in einer Probe vorkommenden Integrationsorte, in die sich ein Vektor eingebaut hat, auslesen und sequenzieren können. Das erlaubt uns auch nachzuzählen, wie viele von den Zellen, die jetzt bestimmte Integrationsorte haben, in der Blutzirkulation vorkommen, so dass wir nicht erst, wenn eine Leukämie auftreten würde, sondern schon viel früher sehen würden, ob sich sogenannte klonale Verschiebungen ergeben, das heißt, dass bestimmte Zellgruppen anfangen schneller zu wachsen als andere."
Der Erfolg des internationalen Forscherteams wird auch von Kollegen mit Interesse beobachtet. Luigi Naldini vom San Rafaele Institut für Gentherapie in Mailand:
"Es gab große Erwartungen an diesen ersten Test, weil dieser neue Vektor, das HI-Virus die Effizienz und Sicherheit von gentherapeutischen Eingriffen in Stammzellen verbessern sollte. Tatsächlich sind die Ergebnisse sehr ermutigend. Es gibt einen therapeutischen Erfolg. Es wurde eine ausreichende Menge von Blutstammzellen mit dem neuen Gen ausgestattet. Das ist vorher noch mit keinem anderen Vektor gelungen. Und das Verhalten der genmanipulierten Zellen signalisiert uns, dass das Verfahren sicher ist."